Ayer, en el congreso de la Asociación Argentina de Psiquiatras en Mar del Plata, fui a escuchar a una científica que estudia con su grupo el receptor 5-HT2A. Ese receptor tiene un papel central en la experiencia con psicodélicos clásicos. En estudios con LSD, bloquearlo antes de administrar la sustancia suprime casi por completo sus efectos subjetivos. La charla iba bastante más allá de los psicodélicos, pero cada vez que se los mencionaba se repetía la misma expresión, «drogas alucinógenas». Estudio sobre el receptor 5-HT2A
Me llamó la atención que se usara la palabra droga cada vez que se decía alucinógeno. Cuando hablamos de antidepresivos, decimos antidepresivos. Lo mismo hacemos con los ansiolíticos, los antibióticos o los antihipertensivos. Todos son drogas en el sentido farmacológico. ¿Por qué en este caso parece necesario aclararlo?
Tampoco da igual decir alucinógeno que psicodélico. Con los psicodélicos clásicos, lo habitual son las alteraciones de la percepción que la persona reconoce como parte del efecto de la sustancia. Las alucinaciones que la persona toma por reales son extremadamente raras. Sin embargo, la palabra alucinógeno pone ese efecto en primer plano y remite enseguida a la idea de patología. Psicodélico, de psyché y dêlos, alude a algo que hace que la mente se muestre, se manifieste, se haga evidente. Referencia sobre las alteraciones perceptivas
También había un leve tono de broma al hablar de los efectos de estas sustancias. Esa descalificación sutil sonaba a una forma de defenderse. Como si hiciera falta dejar en claro algo así como «No vayan a creer que yo ando en drogas».
En la misma charla se contó que algunas personas con enfermedades terminales habían cambiado profundamente su manera de afrontar la propia muerte después de una experiencia con psilocibina. Cambiar la manera de enfrentar la propia muerte es algo que merece atención. En la charla, sin embargo, quedó en segundo plano frente a esa idea tan instalada de que estamos hablando de una droga peligrosa y marginal.
En la charla también se dijo que la FDA no había aprobado el MDMA para el trastorno por estrés postraumático porque los estudios estaban mal hechos. Los ensayos de fase 3 mostraron una reducción de los síntomas mayor con la terapia asistida con MDMA que con la misma terapia y placebo. En 2024, la FDA consideró insuficiente la evidencia, pidió más datos de seguridad y rechazó la solicitud. Decir que «los estudios estaban mal hechos» es una forma elegante de cerrar la puerta a la discusión. Una de las dificultades para interpretar los resultados fue la pérdida del doble ciego. Ensayo de fase 3 · Carta de la FDA
El doble ciego busca que ni el paciente ni quienes administran o evalúan el tratamiento sepan si recibió la sustancia activa o el placebo. Cuando los efectos son tan perceptibles como en el caso del MDMA, es difícil sostenerlo. Quien siente un cambio marcado puede deducir qué recibió. Quien esperaba sentirlo y no lo siente también puede sacar sus conclusiones. Con otros psicofármacos pasa algo parecido cuando un efecto adverso le permite al paciente sospechar que recibió el fármaco activo.
Una revisión publicada en 2022 encontró que, de 154 ensayos con antidepresivos publicados entre 2010 y 2020, apenas 11 (el 7,1 %) informaron alguna evaluación del cegamiento. En los estudios con datos analizables, la concordancia entre lo que los pacientes creían haber recibido y lo que efectivamente recibieron fue baja en promedio. Si saber si el ciego funcionó es tan importante para interpretar los resultados del MDMA, ¿por qué se informa tan poco si funcionó en los ensayos con antidepresivos? Revisión y metaanálisis de 2022
La propia FDA ya se había encontrado con este problema. En 2019 aprobó la esketamina de Janssen para la depresión resistente al tratamiento. Su revisión reconocía que la disociación podía revelar a los pacientes y al personal quién había recibido el fármaco. En uno de los ensayos, se registraron signos de disociación en el 61 % al 69 % de quienes recibieron esketamina, frente al 5 % con placebo. Los evaluadores independientes entrevistaban a los pacientes por teléfono para proteger el ciego de la evaluación. En los ensayos fundamentales quedó sin medir formalmente cuántos pacientes habían deducido qué recibieron. Para el MDMA, la FDA pidió que un nuevo ensayo evaluara precisamente eso, además de medir las expectativas de los participantes. Revisión de la FDA sobre esketamina · Datos de disociación, tabla 5 · Reanálisis de los ensayos · Carta de la FDA sobre el MDMA
También importa quién estaba detrás de cada solicitud. Janssen era la división farmacéutica de Johnson & Johnson, una de las grandes multinacionales del sector. El MDMA lo presentó Lykos Therapeutics, una compañía mucho más pequeña que nació en 2014 como filial de MAPS. MAPS es una organización sin fines de lucro que impulsa la investigación sobre el uso terapéutico del MDMA desde su fundación en 1986. Los dos expedientes tenían diferencias, pero la pregunta por la doble vara sigue en pie. ¿Por qué en un caso se pudo aprobar el tratamiento sin medir qué habían deducido los pacientes y en el otro esa medición quedó entre las exigencias para un nuevo ensayo? Janssen y Johnson & Johnson · Origen de Lykos· Historia de MAPS y la investigación con MDMA
Si el propio efecto de la sustancia hace difícil mantener el doble ciego, el diseño del estudio tiene que contemplar esa dificultad. Se pueden medir las expectativas de los participantes antes del tratamiento, preguntarles después qué creen haber recibido y probar comparadores que hagan más difícil distinguir entre los grupos. ¿Qué sentido tiene descartar una pregunta de investigación porque el método habitual tiene dificultades para responderla? Recomendaciones de la FDA para un nuevo ensayo
Está el caso de los excombatientes que arriesgaron su vida en nombre de su país y volvieron con un trastorno por estrés postraumático. Y el de tantas otras personas que atravesaron situaciones traumáticas terribles y llevan años probando tratamientos sin encontrar alivio. Si finalmente algo logra hacerlas mejorar, ¿cuánto les importa qué parte de la mejoría se debe al fármaco, cuánto a la terapia y cuánto a la expectativa de que algo pudiera ayudarlas? Entender de dónde viene la mejoría importa. También importa cuánto tiempo les pedimos que sigan esperando y si somos igual de exigentes cuando evaluamos los tratamientos que ya les ofrecemos. Algunos veteranos estadounidenses ya viajaron a México para recibir intervenciones con otras sustancias, como la ibogaína. Ese viaje da una idea de lo que están dispuestos a hacer quienes siguen buscando una opción. Estudio con veteranos que viajaron a México
Salí de la charla con la sensación de que todavía arrastramos algo del miedo de los años setenta, cuando las prohibiciones restringieron la investigación con LSD. Ese miedo se nota en las palabras que usamos y en la facilidad con que damos por cerradas preguntas que siguen abiertas.
La ciencia debería servir para conocer un poco más eso que todavía nos resulta misterioso. Los psicodélicos abren preguntas sobre la mente y sobre cómo cambia nuestra experiencia del mundo. Investigar esas preguntas vale la pena aunque incomoden al establishment de turno. Si para quedar bien con él decidimos de antemano qué merece ser estudiado, ¿qué clase de ciencia estamos haciendo?
Damián Pobihuszka