Durante décadas, el tratamiento del accidente cerebrovascular (ACV) estuvo dominado por una prioridad comprensible: salvar la mayor cantidad posible de tejido cerebral durante las primeras horas. La trombólisis y la trombectomía mecánica transformaron el tratamiento del ACV isquémico, pero tienen una limitación fundamental: actúan principalmente en la fase aguda y dentro de ventanas temporales relativamente estrechas.
Después comienza otro problema, mucho más largo: ¿cómo ayudar al cerebro que sobrevivió a reorganizarse?
Una publicación reciente en la revista Brain propone una posibilidad que hasta hace pocos años habría parecido improbable: estudiar si sustancias como la psilocibina, el LSD e incluso la ketamina podrían utilizarse algún día para potenciar los procesos de recuperación cerebral después de un ACV.
La hipótesis no consiste simplemente en “dar psicodélicos a pacientes que tuvieron un ACV”. Es considerablemente más interesante.
La pregunta científica es si determinados fármacos capaces de aumentar temporalmente la plasticidad cerebral podrían crear una ventana durante la cual la rehabilitación física, cognitiva y psicológica fuese más eficaz.
Y ahí aparece uno de los conceptos más importantes de la neurociencia psicodélica contemporánea: la neuroplasticidad.
Qué ocurre en el cerebro después de un ACV
Un ACV produce una lesión en una determinada región cerebral. Dependiendo de su localización y extensión, pueden aparecer alteraciones motoras, sensitivas, cognitivas, lingüísticas o emocionales.
Pero el cerebro adulto no es una estructura completamente rígida.
Después de una lesión puede reorganizar parcialmente sus circuitos. Neuronas y redes que permanecieron intactas pueden modificar conexiones, fortalecer determinadas vías y participar en la recuperación de funciones previamente sostenidas por las regiones dañadas.
Esta capacidad se denomina neuroplasticidad.
Por eso la rehabilitación después de un ACV no consiste únicamente en “fortalecer músculos”. Cuando una persona practica repetidamente un movimiento, vuelve a aprender una palabra o realiza ejercicios cognitivos, también está intentando modificar circuitos cerebrales.
La propia recuperación depende, en parte, de esa capacidad de reorganización.
El artículo publicado en Brain plantea precisamente que potenciar farmacológicamente estos mecanismos podría favorecer la rehabilitación durante las fases subaguda y crónica del ACV.
¿Qué tienen que ver los psicodélicos con la neuroplasticidad?
Los psicodélicos clásicos, como la psilocibina y el LSD, actúan principalmente mediante la activación de receptores serotoninérgicos 5-HT2A.
Esta activación desencadena diferentes cascadas intracelulares relacionadas con plasticidad neuronal, incluyendo las vías ERK/MAPK y CREB. En modelos experimentales se han observado modificaciones estructurales como aumento de espinas dendríticas, crecimiento dendrítico y sinaptogénesis.
Esto significa que los psicodélicos no solamente modifican transitoriamente la percepción, las emociones o la conciencia.
También producen cambios biológicos asociados con la capacidad de las neuronas para modificar sus conexiones.
Trabajos experimentales previos han mostrado que diferentes psicodélicos pueden promover plasticidad neuronal estructural y funcional. El artículo de Brain destaca precisamente este mecanismo como uno de los fundamentos para investigar su posible utilización en rehabilitación neurológica.
Pero aumentar la plasticidad no equivale automáticamente a producir recuperación.
La plasticidad proporciona una oportunidad para el cambio. Lo que ocurra durante esa ventana probablemente sea decisivo.
La idea más interesante: reabrir períodos críticos
Durante determinados momentos del desarrollo existen períodos en los que el cerebro es extraordinariamente sensible al aprendizaje y al ambiente.
Son los llamados “períodos críticos”.
Un niño pequeño, por ejemplo, posee una capacidad para adquirir determinados aprendizajes que posteriormente disminuye. Con el desarrollo, muchas de esas ventanas se van cerrando.
Una línea particularmente interesante de investigación sugiere que algunos psicodélicos pueden volver a abrir temporalmente ciertos períodos de elevada plasticidad.
El trabajo de Nardou y colaboradores publicado en Nature en 2023 mostró experimentalmente que diferentes psicodélicos podían reabrir un período crítico relacionado con el aprendizaje de recompensa social. El artículo de Brain toma esta idea y plantea su posible relevancia para la rehabilitación neurológica.
Imaginemos entonces un paciente intentando recuperar el movimiento de una mano después de un ACV.
La hipótesis no sería que la psilocibina “repare” directamente esa mano.
Sería diferente: producir temporalmente un estado cerebral más plástico y aprovechar posteriormente esa ventana mediante rehabilitación intensiva y dirigida.
El fármaco podría facilitar la posibilidad de reorganización; la rehabilitación proporcionaría la información que orienta esa reorganización.
Esta distinción es fundamental.
¿Existe evidencia con psilocibina después de un ACV?
Existe evidencia preclínica, pero todavía es muy limitada.
Uno de los trabajos citados en la perspectiva de Brain estudió psilocibina en un modelo de ACV en ratas y encontró resultados compatibles con efectos neuroprotectores.
Esto constituye una señal experimental interesante, pero no demuestra eficacia terapéutica en seres humanos.
Éste es probablemente el punto más importante para interpretar correctamente la noticia.
Actualmente no podemos afirmar que la psilocibina mejore la recuperación neurológica después de un ACV.
Tampoco sabemos cuál sería la dosis adecuada, cuándo debería administrarse, qué pacientes podrían beneficiarse, qué pacientes deberían excluirse ni cuál sería la intervención rehabilitadora óptima para combinar con ella.
Los propios autores consideran necesarios ensayos clínicos aleatorizados para determinar seguridad, eficacia y dosis antes de incorporar estas sustancias a la rehabilitación del ACV.
Estamos ante una hipótesis de investigación, no ante un tratamiento establecido.
Neuroinflamación: otro posible mecanismo
El ACV desencadena además una respuesta inflamatoria importante.
Después del daño isquémico se activan microglía y astrocitos y aumenta la liberación de mediadores inflamatorios como TNF-α, IL-6 e IL-1β. Cuando esta respuesta se prolonga puede contribuir al daño secundario y dificultar la recuperación.
Existe evidencia experimental de que algunos psicodélicos serotoninérgicos pueden modular vías inflamatorias. Estudios in vitro han observado que LSD y psilocibina pueden reducir la producción de determinadas citocinas proinflamatorias.
La ketamina también presenta efectos sobre procesos neuroinflamatorios mediante mecanismos diferentes.
Por lo tanto, la hipótesis terapéutica no depende de un único mecanismo.
Los investigadores están considerando simultáneamente neuroplasticidad, metaplasticidad, conectividad cerebral, inflamación y factores psicológicos que podrían influir sobre la rehabilitación.
¿Y la ketamina?
Aunque suele incluirse dentro del campo de las terapias psicodélicas, farmacológicamente la ketamina es muy diferente de la psilocibina y el LSD.
Su mecanismo principal implica antagonismo de receptores NMDA y modificaciones posteriores de la transmisión glutamatérgica. Entre otras acciones, puede aumentar la actividad AMPA y participar en vías relacionadas con BDNF, mTOR, ERK y CREB, todas vinculadas con plasticidad sináptica.
Además, existe bastante más literatura sobre ketamina y lesión cerebral que sobre psicodélicos clásicos.
Pero tampoco debemos colocar todas estas intervenciones en una misma categoría.
Un posible efecto neuroprotector inmediatamente después de una isquemia, un efecto antidepresivo durante la recuperación y una intervención destinada a aumentar plasticidad durante rehabilitación son hipótesis terapéuticas diferentes.
El momento de administración probablemente sea tan importante como el fármaco utilizado.
La depresión después de un ACV también importa
Existe otra vía mediante la cual estas sustancias podrían eventualmente resultar relevantes.
La depresión post-ACV es frecuente y puede interferir considerablemente con la recuperación.
Una persona deprimida puede presentar menor motivación, menor participación en rehabilitación y mayores dificultades para sostener tratamientos prolongados.
La perspectiva de Brain señala que la depresión puede afectar aproximadamente al 30% de los sobrevivientes de un ACV y analiza la posibilidad de que los efectos antidepresivos rápidos observados con psilocibina o ketamina en otros trastornos puedan resultar relevantes para esta población.
Sin embargo, nuevamente debemos diferenciar dos preguntas.
Una es si estas sustancias podrían tratar una depresión aparecida después de un ACV.
Otra, mucho más ambiciosa, es si podrían mejorar directamente la recuperación neurológica.
La segunda todavía está mucho menos estudiada.
La plasticidad necesita dirección
Este probablemente sea uno de los aspectos más interesantes de toda esta línea de investigación.
Si un psicodélico aumenta transitoriamente la plasticidad cerebral, eso no significa necesariamente que el resultado sea beneficioso.
Un cerebro más plástico es, fundamentalmente, un cerebro más susceptible al cambio.
Por eso tendría poco sentido estudiar estas sustancias de manera aislada. La pregunta verdaderamente relevante sería qué sucede cuando una ventana farmacológicamente facilitada de plasticidad se combina con fisioterapia, rehabilitación motora, terapia ocupacional, rehabilitación del lenguaje o entrenamiento cognitivo.
Los propios autores proponen estudiar precisamente la combinación con estrategias de rehabilitación existentes y mencionan incluso posibilidades futuras como estimulación magnética transcraneal, intervenciones cognitivo-conductuales y mindfulness.
En otras palabras, el posible futuro de los psicodélicos en neurología podría parecerse menos a “un medicamento para el ACV” y más a una intervención destinada a modificar temporalmente las condiciones bajo las cuales ocurre el aprendizaje cerebral.
¿Cuándo podrían administrarse?
Todavía no lo sabemos.
Y ésta es una cuestión central.
Los autores diferencian entre los posibles efectos neuroprotectores de la ketamina durante las horas inmediatamente posteriores al evento isquémico y los efectos relacionados con neuroplasticidad, que podrían resultar particularmente interesantes durante períodos posteriores de rehabilitación.
La fase subaguda del ACV presenta naturalmente una intensa reorganización de circuitos cerebrales. Teóricamente, potenciar esa plasticidad podría aumentar la eficacia de la rehabilitación.
Pero la dosis y el momento óptimos siguen sin determinarse.
También existen riesgos importantes
Un paciente que ha sufrido un ACV no es equivalente a los participantes jóvenes y médicamente sanos incluidos en muchos estudios experimentales con psicodélicos.
Con frecuencia existen hipertensión arterial, enfermedad vascular, arritmias u otros factores de riesgo cardiovascular.
Los psicodélicos clásicos pueden producir aumentos transitorios de frecuencia cardíaca y presión arterial. El artículo también señala preocupaciones relacionadas con actividad sobre receptores 5-HT2B y potencial cardiotoxicidad, especialmente cuando se piensa en determinados compuestos o exposiciones.
Además, algunos pacientes presentan deterioro cognitivo, confusión o alteraciones perceptivas después del ACV, condiciones que podrían complicar considerablemente una experiencia psicodélica.
Por eso trasladar estos hallazgos a seres humanos requerirá ensayos específicamente diseñados para esta población.
No alcanza con extrapolar los estudios realizados en depresión.
De la psiquiatría a la rehabilitación neurológica
Durante los últimos veinte años, el renacimiento de la investigación psicodélica estuvo concentrado principalmente en psiquiatría: depresión, ansiedad asociada a enfermedades graves, trastornos por consumo de sustancias y otros cuadros.
Pero el estudio de la plasticidad inducida por psicodélicos está ampliando progresivamente las preguntas.
Si estas sustancias pueden modificar temporalmente las condiciones bajo las cuales el cerebro aprende y reorganiza sus conexiones, sus posibles aplicaciones podrían extenderse más allá de los trastornos psiquiátricos.
La rehabilitación neurológica es una de esas fronteras.
Todavía estamos lejos de saber si esa posibilidad funcionará clínicamente. La perspectiva publicada en Brain no demuestra que los psicodélicos recuperen funciones perdidas después de un ACV. Lo que muestra es que existen suficientes mecanismos plausibles y resultados preclínicos como para justificar investigaciones específicas.
Y esa diferencia importa.
La ciencia psicodélica probablemente avance menos preguntándose si estas sustancias son “curativas” y más intentando comprender qué condiciones cerebrales producen, cuánto duran y qué intervenciones pueden aprovecharlas.
En el caso del ACV, la pregunta futura podría ser especialmente concreta:
¿podemos abrir temporalmente una ventana de mayor plasticidad cerebral y utilizar la rehabilitación para dirigirla hacia la recuperación?
Todavía no tenemos la respuesta.
Pero ya tenemos razones científicas para formular la pregunta.